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- 釋放 “精靈” 之力：團(tuán)隊(duì)研發(fā)用于生物研究的頂尖傳感器
- 來(lái)源：霍華德・休斯醫(yī)學(xué)研究所 發(fā)表于 2025/10/10
正如其名字的寓意（“精靈”，GENIE），賈內(nèi)利亞的 GENIE 項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)能 “實(shí)現(xiàn)愿望”。對(duì)生物學(xué)家而言幸運(yùn)的是，這個(gè) “精靈” 可不止?jié)M足三個(gè)愿望。
十多年來(lái)，GENIE 一直與賈內(nèi)利亞的工具開(kāi)發(fā)者及工具使用者合作，將創(chuàng)新生物傳感器從新穎原型轉(zhuǎn)化為實(shí)驗(yàn)室廣泛使用的常規(guī)工具 —— 這項(xiàng)成就若僅靠單個(gè)實(shí)驗(yàn)室，幾乎無(wú)法實(shí)現(xiàn)。
如今，該團(tuán)隊(duì)公布了最新合作成果。通過(guò)與工具開(kāi)發(fā)者及賈內(nèi)利亞支持團(tuán)隊(duì)合作，GENIE 研發(fā)出新一代傳感器，可檢測(cè)谷氨酸和 γ- 氨基丁酸（GABA）—— 這兩種關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)能幫助神經(jīng)元彼此通信。此外，借助賈內(nèi)利亞項(xiàng)目技術(shù)資源支持團(tuán)隊(duì)的助力，他們還改良了一款新工具，用于控制和研究果蠅體內(nèi)特定神經(jīng)回路。
“項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)的核心價(jià)值在于：承擔(dān)高通量、耗時(shí)長(zhǎng)的大型項(xiàng)目 —— 這類項(xiàng)目賈內(nèi)利亞沒(méi)有任何一個(gè)實(shí)驗(yàn)室專門(mén)承接，也沒(méi)有實(shí)驗(yàn)室愿意做，”GENIE 篩選經(jīng)理杰里米・哈斯曼表示，“而這些合作正是關(guān)鍵所在。”
GENIE 擁有專屬科學(xué)家團(tuán)隊(duì)，與賈內(nèi)利亞各實(shí)驗(yàn)室緊密協(xié)作，并能調(diào)動(dòng)賈內(nèi)利亞的支持團(tuán)隊(duì)，這套 “制勝配方” 使其得以加速研發(fā)用于測(cè)量神經(jīng)元活動(dòng)的頂尖傳感器。
該團(tuán)隊(duì)與工具開(kāi)發(fā)者合作，篩選并測(cè)試數(shù)百種傳感器變體，最終打造出頂尖傳感器。這些傳感器讓全球研究人員能在活體動(dòng)物中，以以往無(wú)法實(shí)現(xiàn)的空間和時(shí)間尺度追蹤神經(jīng)元活動(dòng)。它們不僅為探索大腦工作機(jī)制開(kāi)辟了新可能，還能讓賈內(nèi)利亞的工具開(kāi)發(fā)者騰出精力研發(fā)新工具。
“這類項(xiàng)目需要團(tuán)隊(duì)協(xié)作，而非單靠個(gè)人力量，”GENIE 項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人格倫・特納說(shuō)，“工具開(kāi)發(fā)者擅長(zhǎng)研發(fā)各類傳感器，若他們能充分發(fā)揮這一優(yōu)勢(shì)，打造出一系列優(yōu)質(zhì)原型，我們或許能在此基礎(chǔ)上讓這些傳感器更完善�！�
團(tuán)隊(duì)協(xié)作模式
賈內(nèi)利亞的項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)會(huì)將科學(xué)家們聚集起來(lái)，進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的合作，致力于推進(jìn)那些有望改變整個(gè)科學(xué)領(lǐng)域、但在傳統(tǒng)學(xué)術(shù)環(huán)境中或單靠一個(gè)實(shí)驗(yàn)室無(wú)法完成的大型項(xiàng)目。最終研發(fā)出的工具、獲取的數(shù)據(jù)及知識(shí)，都會(huì)向科學(xué)界廣泛共享。
GENIE 團(tuán)隊(duì)成員檢查用于篩選生物傳感器變體的原代神經(jīng)元培養(yǎng)物健康狀況。圖片來(lái)源：HHMI 賈內(nèi)利亞研究園區(qū)
GENIE 的成立旨在加速神經(jīng)生理學(xué)領(lǐng)域基因工程蛋白傳感器的研發(fā) —— 這類工具能幫助神經(jīng)科學(xué)家追蹤大量神經(jīng)元發(fā)出的信號(hào)。這些傳感器利用特殊設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)，檢測(cè)與神經(jīng)元活動(dòng)相關(guān)的特定生物信號(hào)，并將其轉(zhuǎn)化為可測(cè)量的輸出（如熒光）。
研發(fā)基因工程蛋白傳感器往往需要數(shù)年時(shí)間，且初代產(chǎn)品通常未針對(duì)生物研究進(jìn)行優(yōu)化。對(duì)單個(gè)實(shí)驗(yàn)室而言，改進(jìn)初代原型不僅繁瑣，甚至可能無(wú)法完成。
“很多傳感器都‘夭折’在這一階段：作為生化工具看似表現(xiàn)良好，但難以轉(zhuǎn)化到實(shí)際研究中，要讓它真正能用起來(lái)難度極大，” 特納說(shuō)。
為確保產(chǎn)品經(jīng)過(guò)優(yōu)化，GENIE 與賈內(nèi)利亞的工具開(kāi)發(fā)者密切合作，探索傳感器的改進(jìn)方向。在賈內(nèi)利亞支持團(tuán)隊(duì)的協(xié)助下，他們打造出數(shù)百種傳感器變體，并在培養(yǎng)的神經(jīng)元中進(jìn)行篩選 —— 培養(yǎng)的神經(jīng)元能很好地模擬傳感器在活體中的工作效果。
團(tuán)隊(duì)會(huì)找出對(duì)目標(biāo)特性（如反應(yīng)速度、熒光亮度）有改善作用的突變，再將這些突變組合，測(cè)試哪種組合效果最佳。之后，團(tuán)隊(duì)會(huì)不斷調(diào)整變體，直至其能滿足預(yù)期用途。
為在活體中測(cè)試新傳感器，GENIE 與賈內(nèi)利亞的生物實(shí)驗(yàn)室合作：讓研究人員提前使用這些工具，同時(shí)確保傳感器在向更廣泛的科學(xué)界發(fā)布前性能可靠。
“我們不僅在賈內(nèi)利亞內(nèi)部推動(dòng)科學(xué)進(jìn)步，也在助力外部科研發(fā)展，” 哈斯曼說(shuō)。
優(yōu)化神經(jīng)遞質(zhì)檢測(cè)
兩款用于檢測(cè)神經(jīng)遞質(zhì)的新型傳感器，充分體現(xiàn)了 GENIE 的工作模式。其中，iGABASnFR2 是最新款 GABA 神經(jīng)遞質(zhì)檢測(cè)傳感器，其研發(fā)是 GENIE 與賈內(nèi)利亞某實(shí)驗(yàn)室（此次合作對(duì)象是賈內(nèi)利亞前團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人洛倫・盧格的實(shí)驗(yàn)室）的典型協(xié)作案例。盧格與賈內(nèi)利亞高級(jí)科學(xué)家喬納森・馬文研發(fā)出初代原型 iGABASnFR，這是首款用于檢測(cè)抑制性神經(jīng)遞質(zhì) GABA 的傳感器。相關(guān)研究發(fā)表在《eLife》期刊上。
“我們能觀察到神經(jīng)元活動(dòng)，且通常是興奮性活動(dòng)，但在這些興奮性信號(hào)之下，必然存在某種抑制性信號(hào)對(duì)其進(jìn)行調(diào)控，而這款傳感器能讓我們直接觀察到這種抑制性信號(hào)，” 特納說(shuō)。
賈內(nèi)利亞內(nèi)外的研究人員使用這款 GABA 傳感器原型時(shí)，效果參差不齊。GENIE 與開(kāi)發(fā)者合作，打造并篩選了近 4000 種變體，提升了傳感器的靈敏度和反應(yīng)速度，使其對(duì)生物學(xué)家更具實(shí)用價(jià)值。他們還研發(fā)出一個(gè)特殊版本：初始狀態(tài)呈亮熒光，與 GABA 結(jié)合后熒光變暗，這樣研究人員就能將其與其他指示劑搭配使用。
“這是一個(gè)絕佳案例：針對(duì)一款已被外界使用但效果不一的原型，我們找到能大幅提升靈敏度的方法，拓展了它的應(yīng)用場(chǎng)景，” 哈斯曼說(shuō)。
iGluSnFR3 是用于檢測(cè)谷氨酸的傳感器 —— 谷氨酸是大腦中最重要、含量最豐富的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)之一。該傳感器由賈內(nèi)利亞前研究人員卡斯珀・波德戈?duì)査够桶⒈?#12539;阿加瓦爾研發(fā)。
2022 年發(fā)布時(shí)，這款第三代傳感器是當(dāng)時(shí)檢測(cè)谷氨酸進(jìn)入神經(jīng)元樹(shù)突的最快、最亮指示劑，但團(tuán)隊(duì)認(rèn)為它仍有進(jìn)一步優(yōu)化的空間。部分生物學(xué)家還希望能有熒光持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的版本，以便研究更大范圍的區(qū)域。
GENIE 通過(guò)與現(xiàn)任職于艾倫研究所的工具開(kāi)發(fā)者合作，針對(duì)該分子的更多位點(diǎn)進(jìn)行改良。團(tuán)隊(duì)篩選了超過(guò) 9000 種變體，最終研發(fā)出 iGluSnFR4f—— 這款傳感器比第三代更靈敏、更亮、反應(yīng)更快。相關(guān)細(xì)節(jié)已發(fā)布在預(yù)印本服務(wù)器 bioRxiv 上。
他們還研發(fā)出 iGluSnFR4s：靈敏度和亮度與 iGluSnFR4f 相當(dāng)，但熒光消退速度更慢，可同時(shí)記錄大量突觸的信號(hào)。
“這是一個(gè)非常自然的研發(fā)終點(diǎn)，因?yàn)檫@款傳感器的性能顯著提升，為許多研究人員開(kāi)辟了新實(shí)驗(yàn)方向，” 特納說(shuō)，“目前，這款傳感器已向外界發(fā)布，我們會(huì)收集用戶反饋，了解他們是否需要進(jìn)一步優(yōu)化，以及希望優(yōu)化哪些方面�！�
（參考文獻(xiàn)：Abhi Aggarwal 等人，《靈敏度提升且失活速率可控的谷氨酸指示劑》，bioRxiv（2025），DOI：10.1101/2025.03.20.643984）
期刊信息：《eLife》、bioRxiv
信息來(lái)源：霍華德・休斯醫(yī)學(xué)研究所
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